La flotte papale occupa Lemnos et Imbros par accord, Thasos par la force et laissa des garnisons pour leur défense. La marine turque avait été absente durant toutes ces opérations, manifestement parce qu’elle était engagée sur la Mer Noire pendant la campagne de Belgrade en été et en raison de l’abandon annuel de leurs navires par les marins à l’automne. Malgré une tendance des historiens occidentaux à minimiser l’importance de cette intervention papale dans la Mer Égée, les sources indiquent qu’elle créa une grave situation pour les Ottomans, en particulier au vu des développements à Lesbos. À l’arrivée de la marine des croisés à Mytilène, Domenico et Nicholas Gattilusio, comme nous le dit Critobulus, déclarèrent leur répudiation de l’autorité du Sultan. Nicolas, qui avait été expulsé de Lemnos par Muhammad, préconisa une politique de résistance aux Ottomans. Douze trirèmes de la flotte papale restèrent à Mytilène.

Muhammad envoya une puissante flotte sous Ismail, gouverneur de Gallipoli et amiral de la flotte, contre les Gattilusi au printemps de 1457. À en juger par les grands préparatifs de la flotte ottomane, on peut dire que le Sultan avait en tête d’annexer Lesbos comme il l’avait fait pour les autres îles du nord de la Mer Égée. L’escadre papale se retira à Chios. L’amiral ottoman assiégea la forteresse de Molybdos sans résultat et quitta ensuite l’île, revenant à Gallipoli le 9 août. Domenico, déclarant que la marine papale était incapable de le protéger, se tourna vers le Sultan et offrit sa soumission en envoyant un tribut ; en 1458, Nicolas l’accusa d’avoir aidé Muhammad et le fit exécuter. Au cours de 1457, les Chians et Guillaume II Crispo, Duc de l’archipel, suivirent les traces de Lesbos et acceptèrent de se soumettre aux Ottomans.

Lemnos et Thasos, toujours aux mains des Chrétiens, furent placés par le Pape sous la protection du grand maître des Hospitaliers après le retour de la flotte papale en Italie en 1458. Les Vénitiens et les Catalans voulaient chacun ces îles stratégiques pour eux-mêmes, mais Calixte III refusa leur demande. Après la mort de Calixte, le nouveau Pape, Pie II (1458-1464), prévoyait de les placer sous les génois. En tout cas, en 1457-1459, les Latins essayèrent de créer sur ces îles des bases de défense et d’attaque contre les Ottomans, mais en 1459-1460 Muhammad les occupa, mettant fin aux querelles. Un compromis avec la population grecque, qui en voulait à l’occupation latine, permit au Sultan de s’emparer facilement de ces îles : il agréa que le despote Démétrius Paléologue, un protégé ottoman en Morée, prendrait possession des îles en échange d’une reconnaissance de suzeraineté ottomane, avec le paiement d’un tribut annuel de trois mille ducats. A la conclusion de l’accord, Zaganos Bacha, le nouvel amiral ottoman, arriva avec la flotte et occupa sans difficulté Thasos et Samothrace avec la coopération des notables grecs locaux. En 1460, lorsque le Sultan conquit la Morée, les quatre îles et Aenos furent accordés en apanage à Démétrius.

Bien qu’il payait tribut au Sultan pour empêcher une attaque, Nicholas Gattilusio, le nouveau maître de Lesbos, prit toutes les mesures nécessaires pour mettre l’île en état alors qu’il demandait d’urgence l’aide de Gênes. Le Sultan, accusant Nicolas de conclure des accords secrets avec les Italiens et de laisser les corsaires catalans utiliser l’île comme base, lança une attaque décisive sur Lesbos en 1462. Tandis que le Grand Vizir Mahmoud arriva avec une flotte puissante et commença le siège de la ville fortifiée de Mytilène, le Sultan lui-même arriva par voie terrestre avec l’essentiel de l’armée et établit son campement sur le continent à Ayazmend en août. Les murs ne furent pas capables de résister à la puissante artillerie de Muhammad, et une fois que la forteresse inférieure Melanoudion succomba, Nicolas se rendit. L’île entière fut immédiatement placée sous la domination ottomane directe. Il avait reçu pour ordre d’éviter une confrontation directe avec les forces ottomanes.

Pie II se montra aussi enthousiaste et déterminé que Calixte III pour une croisade générale de toutes les nations chrétiennes « pour libérer l’Europe de la disgrâce de la domination turque. » Selon Ferdinand Gregorovius, « la délivrance de Constantinople était l’idéal de son pontificat. » Le congrès convoqué par le Pape à cet effet se réunit au moment où les Ottomans étaient en train d’expulser les forces papales du nord des îles de la Mer Égée. La nouvelle de la chute du despotat serbe en juin 1459 et l’arrivée à Mantoue des envoyés des royaumes directement menacés de Hongrie et de Bosnie galvanisa une alliance chrétienne européenne de courte durée. Rassembler les forces nécessaires pour vaincre l’armée désormais puissante des Ottomans était considéré comme impossible, mais, incité par le cardinal Bessarion, un réfugié grec à Rome, la décision fut prise de déclarer une croisade générale des nations européennes pendant trois ans à partir de 1460. Cependant, avant de se lancer dans sa campagne contre Trébizonde, Muhammad put signer un armistice avec les Chevaliers Hospitaliers de Rhodes.

Pendant ce temps, en Albanie, la lutte contre les Ottomans se poursuivait. Jusqu’en 1463, lorsque Venise prit ouvertement les rebelles albanais sous sa propre protection, le roi de Naples et le Pape étaient activement impliqués sur ce front. Ils fournirent au chef rebelle Scanderbeg de l’argent et des fournitures et envoyèrent même des troupes. Avant de se lancer dans la campagne de Trébizonde, cependant, Muhammad négocia également un accord d’armistice avec Scanderbeg.

Le Pape avait convaincu la Hongrie, le principal rival des Ottomans en Europe, qu’elle devait participer pleinement à la croisade prévue. Le conflit entre les Ottomans et la Hongrie était inévitable en raison du conflit sur la Serbie. En 1451, lorsque Muhammad II monta sur le trône, le despote serbe George Brankovich s’était emparé de la forteresse Hisar Alaja (Krusevac) et de ses environs, mais en apprenant la prise de Constantinople par les Ottomans, il offrit de la rendre. Le Sultan répondit en envoyant un ultimatum dans lequel il revendiqua héréditairement tous les anciens territoires de Knez Lazar dans la vallée de la rivière Morava, y compris Smederevo et Golubats, mais promis de céder à Brankovich la région de Vuchitrn-Lab (Vilk-ili), qui avait appartenu au père du despote, Vuk.

Pendant la campagne de Muhammad dans la vallée de la rivière Morava en 1454, les forteresses d’Omol (Omolridon) et de Hisar Sifrije (Ostrovitsa) furent capturées par les Ottomans, et le despote se réfugia en Hongrie. Lorsque l’armée ottomane se retira, Jean Hunyadi de Belgrade et les Serbes de la région de Kossovo passèrent à l’offensive à l’automne 1454. Hunyadi dévasta la région de Vidin-Nish mais les Serbes furent battus dans le sud.

Dans la deuxième campagne serbe de Muhammad en 1455, il concentra ses forces contre le sud de la Serbie et Vilk-ili. Il prit possession de plusieurs villes productrices d’argent, Trepcha, Novo Brdo (1 juin 1455) et la vallée du Lab. L’appel désespéré du despote pour une croisade ne donna aucun résultat et il dû renoncer à tout espoir de récupérer les mines d’argent de Novo Brdo, source de sa richesse et de son pouvoir. En limitant ses revendications au retour de Vilk-ili aux Ottomans, Muhammad réussit à conclure un accord de paix unilatéral avec Brankovich à l’exclusion des Hongrois. Le despote accepta également de payer un très grand tribut annuel et de fournir des troupes.

Une fois le despotat serbe neutralisé, Muhammad II prépara une grande campagne pour évincer les Hongrois de Belgrade et envahit la Hongrie en 1456. Vingt et un canons, ainsi qu’une flotte de deux cent vaisseaux, dont soixante-quatre galères, furent utilisés dans la campagne. Bien que les dissensions internes et l’hostilité avec l’Empereur Frédéric III (1452-1493) aient affaibli la défense de la Hongrie, celle-ci reçut un fort soutien de la papauté avec la déclaration d’une croisade contre les Ottomans et l’envoi d’une flotte papale en Mer Égée. Les prêches enflammés du frère franciscain Jean de Capistrano et l’arrivée des croisés qu’il avait recrutés parmi la population de Hongrie et d’Allemagne donnèrent beaucoup au mouvement l’apparence des premières croisades. L’immense armée de Muhammad sema la panique en Italie, où beaucoup pensaient que la Hongrie ne pouvait pas résister à l’attaque du Sultan et qu’il avait l’intention de déplacer son armée en Italie après avoir conquis la Hongrie.

Bien que les armes de Muhammad aient démoli les défenses de Belgrade et qu’un groupe de janissaires soit effectivement entré dans la ville, Hunyadi put apporter des renforts en brisant le blocus sur le Danube (14 juillet). Ainsi l’assaut général fut repoussé (21 juillet) et le Sultan fut contraint de battre en retraite (23 juillet).

Cette victoire majeure envoya de puissantes vibrations dans toute l’Europe chrétienne. Le Pape Calixte III écrivit qu’il attendait maintenant avec impatience « non seulement le rétablissement de Constantinople mais aussi la libération de l’Europe, de l’Asie et de la Terre sainte. » L’activité de la flotte du Pape dans la Mer Égée en 1457 était considérée comme un préliminaire à la délivrance de Constantinople. Le Pape Pie II prit contact avec Hasan Ouzoun, souverain des Turcomans d’Aq Qoyunlu (1466-1478), et les Géorgiens dans une tentative d’encercler les Ottomans par l’est.

En 1456, George Brankovich mourut et une dispute sur la succession serbe provoqua une nouvelle crise, Muhammad soutenant le fils de George, Grégoire, contre son frère Lazar II (1456-1458). Vers cette époque, un autre différend qui avait surgi entre les deux despotes grecs de la Morée, Démétrius et Thomas Paléologue, avait rendu confuse la situation dans le sud, de sorte que Venise intervint et revendiqua la Morée comme faisant partie de sa propre sphère d’influence. En Albanie aussi, la situation s’était détériorée pour les Ottomans en 1457, lorsque Scanderbeg battit les forces ottomanes à Albunlena. En réponse à ces menaces, le Sultan, au printemps de 1458, envoya ‘Issa Beg avec des renforts contre Scanderbeg, alors qu’il partit lui-même pour la Morée avec une armée. Il envoya de même, le prétendant Grégoire en Serbie avec une armée sous le commandement de Mahmoud Bacha. En réponse à un certain nombre de concessions de la part de Mahmoud Bacha, les Serbes rendirent quelques forteresses dans diverses régions du pays, y compris les Golubats. Cependant, une armée sous le commandement personnel du roi hongrois Matthias Corvin (Hunyadi, 1458-1490) dans la ville voisine de Smederevo continua à représenter une menace et Mahmoud retira ses forces dans la région autour de Nish.

À ce stade, le Sultan, ayant conquis ces régions de la Morée autrefois soumises à l’Empereur Constantin XI, arriva avec ses forces à Skoplje (Uskub) et rencontra Mahmoud Bacha. Matthias, suivant l’exemple de son père, attendit pour agir jusqu’au début de l’automne et au démantèlement annuel attendu de l’armée ottomane. Cependant, Muhammad II répondit par des mesures exceptionnelles et resta à Skoplje au moins jusqu’en novembre 1458. Le roi, qui traversa le Danube et attaqua Tahtalu, fut contraint par les Ottomans de se retirer. Au printemps de l’année suivante, le Sultan mena lui-même une armée sur le terrain contre Smederevo. Les Serbes vinrent à Sofia en juin 1459 pour remettre les clés de la forteresse ; le despotat serbe fut de nouveau annexé à l’empire ottoman. Ensuite, Muhammad passa en Anatolie et prit Amasra (Amastris) sur la Mer Noire aux Génois sans bataille.

Le Pape Pie II reçut la nouvelle de la reddition de Smederevo comme un désastre absolu pour l’Occident et, par conséquent, lors des délibérations au Congrès de Mantoue en 1459, le lancement d’une croisade fut officiellement annoncé. À la suite de l’établissement du contrôle du despote Thomas sur la Morée avec le soutien de l’Ouest, Pie considérait la Morée comme une excellente base pour les opérations contre les Ottomans. Le Sultan, cependant, envahit la Morée en 1460 et envahit toute la région, à l’exception de quelques forteresses sur les côtes qui appartenaient à Venise. La prise d’Argos par les Ottomans convainquit finalement les Vénitiens de la nécessité de déclarer la guerre (28 juillet 1463).

Pendant ce temps, de nouveaux développements en Valachie et en Bosnie avaient rendu inévitable le déclenchement d’un conflit ouvert entre les Hongrois et les Ottomans. En 1461, Muhammad chercha à regagner l’allégeance du Voïvode de Valachie, mais Vlad III Tepesh (l’Empaleur) répondit en s’alliant avec le roi de Hongrie à la place, et alla même jusqu’à profiter de l’absence du Sultan pendant la campagne de Trébizonde pour attaquer les avant-postes ottomans à travers le Danube. Par conséquent, en été 1462, Muhammad envahit la Valachie et nomma à la place de Vlad son frère Radu III (le Beau), qui vivait dans le palais ottoman. Le roi de Bosnie, Stephen Mashevich (1461-1463), qui épousa la cause catholique occidentale contre les Ottomans, n’hésita pas à remettre des forteresses aux Hongrois (1462). Mais à cause de la division religieuse interne, sa situation était sans espoir et la Bosnie aussi fut conquise par le Sultan en 1463.

En 1463, cette série ininterrompue d’ouvertures (futuhat) convainquit les deux grands rivaux des Ottomans, la Hongrie et Venise, que le moment était venu pour une action décisive de leur part. Enfin, les efforts du Pape portèrent leurs fruits et Venise et la Hongrie signèrent un pacte offensif et défensif mutuel. Le Pape crut alors que la croisade deviendrait une réalité. Signant un accord avec Venise et la Bourgogne, il fixa à mai 1464 la date du départ d’une croisade. Un plan fut même préparé pour diviser les terres de l’Empire Ottoman entre les états chrétiens en cas de victoire. Il prévoyait que Venise prendrait la Morée, la Béotie, l’Attique et la partie côtière de l’Épire ; Scanderbeg prendrait la Macédoine ; les parties restantes des anciennes terres de l’Empire Byzantin (principalement la Thrace et la Thessalie) seraient divisées entre les dynastes grecs et la Hongrie prendrait toute la Serbie, la Bosnie, la Bulgarie et la Valachie.

Les puissances occidentales, promirent un soutien financier à Scanderbeg et le poussèrent à passer à l’offensive, ignorant ainsi les termes de son accord avec le Sultan. Le principal rival du pouvoir ottoman en Anatolie orientale, Hasan Ouzoun, dirigeant des Turcomans d’Aq Qoyunlu, entama des négociations avec Venise pour un pacte contre le Sultan. Dès l’automne 1463, les alliés entamèrent leur offensive. Venise reprit Argos en septembre et les murs de l’Hexamilion furent rapidement renforcés. Un certain nombre de villes de la Morée se soulevèrent dans la révolte et se rangèrent du côté des Vénitiens. Les Musulmans restés dans la péninsule durent se réfugier dans quelques forteresses sur lesquelles ils maintinrent le contrôle. Le 16 décembre, le roi de Hongrie attaqua et captura la capitale bosniaque Yaytse (Jajce). La flotte vénitienne patrouillait dans les eaux à l’extérieur des Dardanelles, menaçant de frapper à tout moment.

Muhammad, confronté à ces menaces de toutes parts, prit des mesures drastiques. Malgré le fait que l’hiver était déjà proche, il envoya immédiatement Mahmoud Bacha avec une armée forte en Morée. Afin de renforcer les forces navales de l’empire, il établit un nouveau chantier naval à Kadirga-limani à Istanbul, et afin d’assurer la sécurité d’Istanbul, il ordonna que des forteresses correspondantes soient construites de chaque côté des Dardanelles à Kilidulbahr et Sultaniye (Chanakkale). Les Vénitiens furent vaincus dans la Morée, et furent de nouveau contraints de céder la péninsule aux Ottomans. Alors que le Sultan lui-même était en route vers la Morée pour renforcer Mahmoud Bacha, en atteignant Zeitounion, il apprit le succès de la campagne et changea la direction de sa marche vers la Bosnie. Au cours de l’été 1464, il assiégea Yaytse pour tenter d’expulser les Hongrois, mais sans succès. À son retour à Sofia en septembre, il apprit l’entrée du roi hongrois en Bosnie et envoya une force sous le commandement de Mahmoud Bacha, qui força Matthias à se retirer. Ainsi Muhammad réussit à faire face aux menaces alliées sur tous les fronts. Le Pape Pie II, qui avait espéré diriger l’armée croisée en personne, mourut à Ancône le 15 août 1464 et la croisade s’effondra.

Au cours de 1465, Muhammad ouvrit des négociations de paix avec Venise et la Hongrie en raison de la nécessité de faire face à la situation confuse en Karaman, mais aucun accord ne put être trouvé. Au printemps 1466, il partit contre l’Albanie pour punir Scanderbeg. Après avoir mené des opérations contre les Albanais dans les hautes terres, il construisit une puissante forteresse, Elbasan, dans le bas pays du centre de l’Albanie, comme base contre les Albanais qui continuaient de résister depuis leurs bastions dans les montagnes. Après le départ du Sultan, Scanderbeg, avec des troupes de soutien envoyées par Venise, vainquit Balaban Beg, qui pressait la forteresse de Croia, et assiégea la forteresse nouvellement construite d’Elbasan. Indigné par les actions de Scanderbeg, le Sultan entreprit lui-même sa deuxième campagne d’Albanie en 1467. Afin d’intimider ses ennemis, il attaqua les Albanais sans pitié et envoya des raids contre les ports vénitiens, dont Scutari et Durazzo. Ainsi l’Albanie devint l’une des principales arènes de la guerre vénitienne-ottomane. Venise obtint peu d’avantages militaires de l’alliance avec le roi Matthias, mais à la suite des accords conclus avec Hasan Ouzoun et Ahmed Pir, l’émir de Karaman, il était maintenant possible de mobiliser une grande force terrestre en Asie contre le Sultan.

Avant que Hasan Ouzoun ne devienne un allié, Venise avait profité de la campagne de Karaman du Sultan en 1468. En 1469, Venise avait envoyé sa flotte d’Eubée et frappé à plusieurs reprises les côtes rumilliennes. Les îles de Lemnos et Imbros furent occupées, et les centres commerciaux importants d’Aenos et de Nouvelle Phocée furent pillés et incendiés. Ensuite, la flotte vénitienne se déplaça vers la Morée et, après avoir capturé la forteresse de Vbstitsa, la renforça comme base pour de futures actions. A cette époque, la flotte ottomane avait été occupée dans des opérations en Mer Noire contre les Génois.

Cette attaque audacieuse conduisit Muhammad à une décision de riposter avec un coup majeur contre l’ennemi, et il choisit Negroponte sur Eubée comme cible de son attaque. Pendant cette campagne, les Ottomans atteignirent la supériorité tactique, et tandis que sa flotte surveillait les mouvements de la flotte vénitienne, une force terrestre sous le commandement personnel du Sultan construisit un pont reliant l’île au continent ; il put ainsi faire venir son armée, qui réussit à soumettre la forteresse le 11 juillet 1470. La perte de Negroponte suscita une grande inquiétude non seulement parmi les Vénitiens mais dans tout l’occident, et il y eut une crainte générale que les Ottomans avaient maintenant établi le contrôle complet de la Mer Égée. Le jour de Noël 1471, le Pape Sixte IV (1471-1484) assigna six cardinaux à la tâche de stimuler l’intérêt en Europe pour le lancement d’une croisade contre les Turcs. Un pacte fut signé entre Venise et Naples pour la formation d’une flotte de croisés, mais le reste de l’Europe resta à l’écart.

Conscient de la situation dangereuse lors de ses campagnes à l’est, le Sultan tenta de neutraliser ses rivaux occidentaux par des offensives de paix. En juillet 1471, il envoya un envoyé à Venise pour offrir la paix. Comme il insistait sur le contrôle complet des îles de la Mer Égée, de la Morée et de l’Albanie, et en particulier sur le paiement d’un tribut annuel, les négociations échouèrent en mars 1472.

Hasan Ouzoun, engagé dans une lutte à mort avec les Ottomans, dont l’issue déterminerait l’avenir de l’Anatolie orientale, se prépara au combat avec toutes les armes militaires et diplomatiques à sa disposition. Au cours de l’hiver 1470 -1471 une ambassade d’Aq Qoyunlu visita Venise, Rome et Naples pour chercher un accord contre les Ottomans. Sous l’impact de la chute de Negroponte, et malgré l’offensive de paix du Sultan en 1471 et 1472, Venise parvint à un accord avec Hasan Ouzoun qui comprenait les points cardinaux suivants. Pour aider Hasan Ouzoun avec des armes à feu, les navires vénitiens apporteraient des armes et une petite équipe de débarquement sur la côte de Karaman, pour y être rencontrés par les forces envoyées par Hasan Ouzoun. Après sa victoire attendue, Hasan Ouzoun devait devenir le maître de la majeure partie de l’Anatolie et faire promettre au Sultan Ottoman de s’abstenir de construire des forteresses sur les côtes et de permettre l’accès libre à la navigation vénitienne dans la Mer Noire. En plus de cela, il devait assurer le retour à Venise de la Morée et de l’Eubée ainsi que de Lesbos. Les Vénitiens assurèrent à Hasan Ouzoun qu’ils étaient capables d’entrer dans le détroit et de capturer Istanbul. En  été 1472, une armée Aq Qoyunlu-Karamanide envahit le territoire ottoman jusqu’à Akshehir dans le centre de l’Anatolie, mais le 14 août, l’armée d’invasion fut mise en déroute par les Ottomans.

La grande flotte croisée, composée d’environ 87 galères de Venise, Naples, Rhodes, la papauté et Chypre, avait fait des ravages le long des rives méditerranéennes des territoires ottomans tout l’été. Adalia (Antalya) fut mise à sac et incendiée en août et Smyrne (Izmir) le 13 septembre. Au printemps de 1473, la flotte, en coopération avec les forces du Karamanide Qasim Beg, prit les forteresses de Corycus, Sigin et Séleucie (Silifke). Le Sultan prit toutes les mesures possibles pour contrer l’attaque Aq Qoyunlu-chrétienne. En hiver, il envoya à la hâte une force de raiders (akinji) de Roumélie dans la région autour de Sivas, et au printemps il arriva en personne avec sa grande armée et s’avança en direction d’Erzinjan contre Hasan Ouzoun. Les Aq Qoyunlu furent coupés de la communication avec la force chrétienne qui avait débarqué à Corycus, près de Tarse sur la côte méditerranéenne.
Lors de la bataille décisive de Bashkent le 11 août 1773, Muhammad sortit triomphant et imposa des conditions sévères à Hasan Ouzoun. Ce dernier devait céder la forteresse de Hisar Kara et promettre de ne plus jamais violer le territoire ottoman.

Muhammad prit une position défensive face à la Hongrie dans la période 1471-1473. Malgré les tentatives d’intervention de Matthias, le Sultan réussit à construire un château fortifié sur le Danube à Shabats (Bogurdelen) pour assurer la sécurité de la Bosnie. Dans les années qui suivirent 1471, il envoya ses forces de raid non contre la Hongrie mais contre les terres autrichiennes de l’empereur rival de Matthias, Frédéric III, et envoya même une lettre à Matthias pour proposer la paix. En 1473, un envoyé hongrois fut envoyé en retour, mais il attendit jusqu’à l’achèvement de l’affaire Hasan Ouzoun et ne reçut pas d’audience avec le Sultan.

Après sa victoire contre Hasan Ouzoun, Muhammad entendit les demandes de l’envoyé, notamment l’abandon ou la démolition des deux forteresses sur le Danube, les remparts d’Avala (Havale) en face de Belgrade et la forteresse de Golubats (Gugerjinlik). Non seulement ces demandes furent rejetées par le Sultan, mais il riposta par une demande de sa part pour la cession de la forteresse de Yaytse en Bosnie et ordonna un raid contre le territoire hongrois. Lors de ce raid (hiver 1474), Ali Mihaloghlu s’avança jusqu’à Varad. En raison de sa guerre en cours avec la Pologne, Matthias ne fut pas en mesure de profiter de l’occasion en 1473 et dû laisser le raid de 1474 sans réponse. Ce n’est qu’en 1475 que le roi fut libre de lancer sa contre-attaque et captura la forteresse de Chabats le 15 février 1476.

Pendant ce temps, le Sultan, qui préparait activement une campagne contre la Moldavie, fit une offre de paix. Sans tenir compte de l’offre, le roi hongrois entreprit de construire trois forts en bois sur le Danube dans le but de prendre le contrôle de la région de Smederevo. Le Sultan, à son retour de la campagne moldave, partit aussitôt pour Smederevo, sans tenir compte de l’épuisement de ses troupes, et démolit les trois forts. Par la suite, la Hongrie fut neutralisée par la guerre de Matthias contre les Habsbourg. Non seulement Matthias refusa son soutien aux Vénitiens, mais il laissa son beau-père, le roi de Naples, conclure un accord avec le Sultan. Mais après avoir officialisé la paix avec Venise en 1479, les raids ottomans contre la Hongrie reprirent. Alors que les Begs frontaliers suppliaient d’attaquer la Transylvanie, le nouveau gouverneur de Bosnie, Daoud Bacha, accompagné d’une importante force akinci (ou akinji), franchit la rivière Sava et effectua de vastes raids en Hongrie.

A partir de 1474, le Sultan intensifia la guerre contre Venise. En 1477, Souleyman Bacha fut envoyé contre la possession vénitienne de Lépante, mais à la suite de l’arrivée opportune de l’assistance navale, elle put résister à la capture. Ahmed Evrenuz-Oghlu bloqua la forteresse vénitienne de Croia en Albanie et réussit à repousser les renforts navals alors qu’ils tentaient de débarquer sur le rivage. En automne 1477, Iskandar Bacha, le gouverneur de la Bosnie, dirigea une armée contre le territoire vénitien dans le nord de l’Italie et s’avança sur les rivières Isonzo et Tagliamento, faisant des ravages dans la plaine en face de la ville de Venise elle-même. L’année suivante, un raid similaire fut mené contre Frioul.

Finalement, en avril 1478, le Sultan partit lui-même en campagne contre les Vénitiens en Albanie. Se rendant directement à Scutari, il assiégea immédiatement la forteresse, qui résista à tous les assauts. Après lui avoir coupé l’accès de la mer par un blocus, Muhammad revint avec la majeure partie de l’armée. Impuissante à sauver Scutari et effrayée à cause des récents raids contre Venise elle-même, la République reprit les négociations de paix en décembre 1478. Le 15 janvier 1479, un traité de paix fut signé, mettant fin à cette longue guerre ; ses principales dispositions étaient que Venise acceptait d’évacuer Scutari et de la remettre aux Ottomans, renonçait aux revendications de Croia et des îles de Lemnos et d’Eubée, et acceptait de payer un tribut annuel de 10000 ducats d’or, en retour duquel, elle put jouir de la liberté de faire du commerce.

Puisque le Sultan avait effectivement neutralisé par ce traité de paix la principale puissance maritime ennemie, il pouvait maintenant tourner ses attaques contre Rhodes, l’Italie et la papauté sans souci. Les rivalités existant entre Naples, Venise et Milan, ainsi que leur opposition générale aux politiques de la papauté, jouèrent en faveur de Muhammad, et Venise l’encouragea à prendre des mesures immédiates contre le royaume de Naples.

Au printemps 1480, il envoya Massih Bacha avec une flotte contre Rhodes tout en lançant simultanément Ahmed Bacha Gedik avec une autre flotte contre le sud de l’Italie, ouvrant ainsi une nouvelle phase dans ses conquêtes. Après un siège féroce de quatre-vingt-dix jours à partir du 23 mai 1480, les Ottomans furent forcés de se retirer de Rhodes avec de graves pertes.

Ahmed Gedik, le conquérant de Karaman et de la Crimée, réussit à capturer les îles de Leucas (Santa Maura), Céphalonie et Zante appartenant à la dynastie Tocco, et trouva également l’occasion de se mêler de la politique intérieure du royaume de Naples en 1479. Au cours de l’été 1480, il partit d’Avlona avec une flotte de 132 navires transportant 18000 hommes et, le 11 août, captura Otrante. Après avoir renforcé la forteresse et l’avoir transformée en base d’opérations, il entreprit des raids. La capture d’Otrante fut considérée comme la première étape vers la prise de Rome, et le Pape tomba dans la panique, pensant même à fuir vers la sécurité hors d’Italie. Ahmed Gedik retourna en Roumanie afin de rassembler des troupes fraîches pour de nouvelles attaques, mais au printemps de 1481, alors qu’il se préparait à traverser l’Adriatique avec des renforts, la nouvelle de la mort de Muhammad fut envoyée par son fils, le nouveau Sultan Bayazid II ( 1481-1512), ainsi qu’une demande urgente de retour dans la capitale pour faire face à la menace posée par le frère de Bayazid, Jem (Chem) Sultan. Otrante fut rapidement repris par les Napolitains et l’Italie fut épargnée par de nouvelles invasions ottomanes.